Científicos de siete países llaman a moratoria de edición del genoma humano

SD. Un grupo de destacados científicos del mundo han pedido una moratoria a la edición del genoma humano. Esto, después del escándalo internacional después que el científico chino He Jiankui -quien se encuentra actualmente desaparecido- diera la noticia sensacional de que había manipulado genéticamente a dos gemelas antes de nacer, con lo cual les evitaría enfermarse de VIH / Sida.

Según la MIT Technology Review, varias investigaciones demuestran que, además de proteger contra el VIH, la supresión del gen CCR5, a la que se sometió a las bebés Lulu y Nana antes de nacer, está relacionada con una mejora cognitiva.

No obstante el peligro que esto representa para la especie humana, habla de riesgos incalculables que han alarmado sobre manera a la comunidad científica. Tan es así que científicos de varios países han acordado firmar este llamado mundial.

Hasta el momento los científicos que han rubricado el llamado son Eric Lander, presidente y director fundador del Broad Institute of MIT y Harvard en Cambridge, Massachusetts, EE. UU; Françoise Baylis, profesora universitaria de investigación en la Dalhousie University, Halifax, Canadá; Feng Zhang, miembro central del Instituto Broad del MIT y Harvard; Emmanuelle Charpentier, director fundador y en funciones de la Unidad Max Planck para la Ciencia de los Patógenos en Berlín, Alemania; Paul Berg, profesor emérito Robert W. y Vivian K. Cahill en el departamento de bioquímica de la Universidad de Stanford, Stanford, California, EE. UU.; Catherine Bourgain, directora del Centro de Investigación en Medicina, Ciencia, Salud, Salud Mental y Sociedad de la Universidad de París Descartes, en París, Francia; Bärbel Friedrich, quien es profesor emérito de la Facultad de Biología de la Universidad Humboldt de Berlín, Alemania y J. Keith Joung, profesor de patología en Harvard Medical School, Boston, Massachusetts.

Otros firmantes son el profesor Jinsong Li, del Instituto de Bioquímica y Biología Celular de Shanghai, China; David Liu profesor «Richard Merkin» y director del Instituto Merkin de Tecnologías Transformativas en Salud en el Instituto Broad del MIT y Harvard; Luigi Naldini director del Instituto de Terapia Genética San Raffaele Telethon, Università Vita-Salute San Raffaele, Italia; Jing-Bao Nie es profesor en el Centro de Bioética / Te Pokapū Matatika Koiora, Universidad de Otago / Te Whare Wānanga o Otāgo; Renzong Qiu, profesor emérito en el Instituto de Filosofía de la Academia China de Ciencias Sociales y del Centro de Bioética de la Universidad de Ciencia y Tecnología de Huazhong, Wuhan, China.

Así mismo Bettina Schoene-Seifert, quien es directora de ética médica de la Universidad de Münster, Alemania; Feng Shao, profesor y subdirector del Instituto Nacional de Ciencias Biológicas (NIBS), Beijing, China; Sharon Terry, presidenta y directora ejecutiva de Genetic Alliance, Washington DC, EE. UU; Wensheng Wei, profesor en la Facultad de Ciencias de la Vida de la Universidad de Pekín, Beijing, China; y Ernst-Ludwig Winnacker profesor emérito en Gene Center Munich, Departamento de Bioquímica, Universidad de Munich, Alemania.

El llamado, publicado en la revista Nature, lo publicamos en Notaclave.com de manera integra debido a la importancia científica del asunto:

«Pedimos una moratoria global en todos los usos clínicos de la edición del genoma humano, es decir, el cambio de ADN hereditario (en espermatozoides, óvulos o embriones) para crear niños genéticamente modificados.

Por «moratoria global», no nos referimos a una prohibición permanente. Más bien, pedimos el establecimiento de un marco internacional en el que las naciones, mientras conservan el derecho de tomar sus propias decisiones, se comprometan voluntariamente a no aprobar ningún uso de la edición clínica del genoma, a menos que se cumplan ciertas condiciones.

Para empezar, debe haber un período fijo durante el cual no se permiten usos clínicos de la edición del genoma humano. Además de permitir discusiones sobre los problemas técnicos, científicos, médicos, sociales, éticos y morales que deben considerarse antes de que se permita la edición del gernoma, este período brindaría tiempo para establecer un marco internacional.

A partir de entonces, las naciones pueden optar por seguir caminos separados. Alrededor de 30 países tienen actualmente una legislación que prohíbe directa o indirectamente todos los usos clínicos de la edición de genoma humano, y podrían optar por continuar la moratoria indefinidamente o implementar una prohibición permanente. Sin embargo, cualquier nación también podría optar por permitir aplicaciones específicas de edición de genoma, siempre que primero: notifique públicamente su intención de considerar la solicitud y se comprometa durante un período definido en una consulta internacional sobre la conveniencia de hacerlo; se determine mediante evaluación transparente que la solicitud está justificada; y se determine que existe un amplio consenso social en la nación sobre lo apropiado de la aplicación. Las naciones podrían elegir caminos diferentes, pero estarían de acuerdo en proceder abiertamente y con el debido respeto a las opiniones de la humanidad sobre un tema que finalmente afectará a toda la especie.

Para ser claros, nuestra moratoria propuesta no se aplica a la edición del genoma humanol para usos de investigación, siempre que estos estudios no impliquen la transferencia de un embrión al útero de una persona. Tampoco se aplica a la edición del genoma en células somáticas (no reproductivas) humanas para tratar enfermedades, para las cuales los pacientes pueden proporcionar un consentimiento informado y las modificaciones del ADN no son hereditarias.

Los 18 signatarios de esta convocatoria incluyen científicos y éticos que son ciudadanos de 7 países. Muchos de nosotros hemos estado involucrados en el campo de la edición de genes desarrollando y aplicando la tecnología, organizando y hablando en cumbres internacionales, sirviendo en comités asesores nacionales y estudiando los problemas éticos planteados.

Aquí, explicamos por qué creemos que tal moratoria ahora está justificada, e ilustramos cómo podría funcionar un marco internacional.

La necesidad

En la primera Cumbre Internacional sobre la Edición de Genes Humanos en diciembre de 2015, el comité organizador emitió una declaración sobre los usos apropiados de la tecnología (ver go.nature.com/2erqwpc). Sobre el tema de hacer niños modificados genéticamente, concluyó que «sería irresponsable continuar con cualquier uso clínico … a menos que (i) los problemas de seguridad y eficacia relevantes hayan sido resueltos … y (ii) exista un amplio consenso social sobre la adecuación de la solicitud propuesta ”.

Esto debería haberse entendido en el sentido de que los usos clínicos de la edición de la línea germinal aún no deberían proceder en ningún lugar del mundo. Sin embargo, los sucesos posteriores sugieren que esta afirmación era inadecuada.

Primero, en China, el biofísico He Jiankui, según se informa, editó embriones para crear al menos dos bebés. Segundo, los científicos que aparentemente estaban conscientes de este trabajo no tomaron las medidas adecuadas para detenerlo. En tercer lugar, ha habido un creciente interés en las propuestas para el mejoramiento genético de los seres humanos. En cuarto lugar, algunos comentaristas han interpretado las declaraciones subsiguientes como un debilitamiento del requisito para un amplio consenso social; dichas declaraciones incluyen un informe de 2017 de la Academia Nacional de Ciencias, Ingeniería y Medicina de los EE. UU .5 y una declaración de 2018 del comité organizador después de la Segunda Cumbre Internacional sobre la Edición del Genoma Humano (ver go.nature.com/2rowv3g). Finalmente, no se creó ningún mecanismo en los años subsiguientes para asegurar el diálogo internacional sobre si, y de ser así, cuándo la edición de la línea germinal clínica podría ser apropiada.

Por lo tanto, es necesaria una moratoria y un marco global para garantizar la consideración adecuada de los problemas relevantes que rodean los usos clínicos de la edición de la línea germinal.

Consideraciones técnicas.

Para que la edición de la línea germinal sea considerada para una aplicación clínica, su seguridad y eficacia deben ser suficientes, teniendo en cuenta la necesidad médica no satisfecha, los riesgos y los beneficios potenciales y la existencia de enfoques alternativos.

Aunque las técnicas han mejorado en los últimos años, la edición de la línea germinal todavía no es lo suficientemente segura o efectiva como para justificar cualquier uso en la clínica. Como fue evidente en la segunda cumbre, existe un amplio consenso en la comunidad científica de que, para la edición de la línea germinal clínica, el riesgo de no realizar el cambio deseado o de introducir mutaciones no intencionadas (efectos fuera del objetivo) sigue siendo inaceptablemente alto. Se está realizando una investigación considerable sobre este tema.

Consideraciones científicas.

No se debe considerar la aplicación clínica de la edición del genoma a menos que se comprendan suficientemente sus consecuencias biológicas a largo plazo, tanto para los individuos como para la especie humana.

Entre la amplia gama de posibles modificaciones genéticas, es útil distinguir entre «corrección genética» y «mejora genética».

Por corrección genética, nos referimos a la edición de una mutación rara que tiene una alta probabilidad (penetrancia) de causar una enfermedad grave de un solo gen, con el objetivo de convertir la mutación en la secuencia de ADN que lleva la mayoría de las personas. Suponiendo que se puede hacer sin errores o efectos fuera del objetivo, la corrección genética podría tener un efecto predecible y beneficioso.

En contraste, el mejoramiento genético abarca esfuerzos mucho más amplios para «mejorar» a los individuos y las especies. Las posibilidades van desde tratar de modificar el riesgo de una enfermedad común reemplazando variantes genéticas particulares por otras alternativas que ocurren en la población humana, hasta incorporar nuevas instrucciones en el genoma de una persona para mejorar, digamos, su memoria o músculos, o incluso para conferir nuevas funciones biológicas, como la capacidad de ver la luz infrarroja o descomponer ciertas toxinas.

Para comprender el efecto de cualquier mejora genética propuesta se requerirá un estudio exhaustivo, incluida la genética de poblaciones humanas y la fisiología molecular. Aun así, probablemente quedaría una incertidumbre sustancial.

Modificar el riesgo de enfermedad al reemplazar las variantes genéticas por otras alternativas está plagado de desafíos, porque las variantes que disminuyen el riesgo de algunas enfermedades a menudo aumentan el riesgo de otras. Una variante común en el gen SLC39A8, por ejemplo, disminuye el riesgo de una persona de desarrollar hipertensión y la enfermedad de Parkinson, pero aumenta su riesgo de desarrollar esquizofrenia, enfermedad de Crohn y obesidad. Su influencia en muchas otras enfermedades, y sus interacciones con otros genes y con el medio ambiente, sigue siendo desconocida.

Será mucho más difícil predecir los efectos de instrucciones genéticas completamente nuevas, y mucho menos cómo interactuarán las múltiples modificaciones cuando se produzcan de manera conjunta en las generaciones futuras. Intentar remodelar la especie sobre la base de nuestro estado actual de conocimiento sería arrogante.

La obra de He (Jiankui) ilustra este punto. Buscando disminuir el riesgo de los niños de contraer SIDA si se expone al VIH más adelante en su vida, intentó desactivar el gen CCR5, que codifica un receptor que el VIH utiliza para ingresar a las células. Sin embargo, este cambio no es benigno: se ha informado que aumenta sustancialmente el riesgo de complicaciones y muerte, debido a ciertas otras infecciones virales, como el virus del Nilo Occidental y la influenza. También podría tener otras consecuencias, tanto positivas como negativas (consulte Nature http://doi.org/gfphqv (2018) y ref. 7). Como solución social para el SIDA, no es aconsejable interrumpir el CCR5 a través de la edición clínica del genoma humano. La edición de la línea germinal no ayudaría a las personas con la infección actual, y requeriría muchas décadas de uso generalizado para hacer mella en la epidemia. Y, si se desarrolla una vacuna eficaz contra el VIH, la mejora genética no conferiría ningún beneficio con respecto al SIDA, aunque aumentaría el riesgo de complicaciones por otras infecciones.

Consideraciones médicas

La aplicación clínica debe considerarse solo si existe una razón suficientemente convincente. En las primeras etapas de las nuevas tecnologías, la barra debe ser alta.

El mejoramiento genético de cualquier tipo sería injustificable en este momento, dadas las consideraciones científicas ya mencionadas. El tema de la corrección genética es más complejo.

Algunos argumentan, especialmente en la prensa popular, que la edición de la línea germinal se necesita con urgencia para evitar que los niños nazcan con enfermedades genéticas graves. Pero las parejas que saben que están en riesgo de transmitir una mutación que causa una enfermedad grave ya tienen formas seguras de evitar hacerlo. Pueden usar la fertilización in vitro (FIV) junto con pruebas genéticas de preimplantación (PGT), pruebas prenatales, donantes de esperma, donantes de óvulos, donantes de embriones o adopción. En particular, el uso de la FIV seguida de un examen genético de los embriones para garantizar que solo los que no están afectados se transfieran al útero de la persona, garantiza que una pareja no tendrá hijos con la enfermedad genética.

El problema real es que la mayoría de los niños con enfermedades genéticas graves nacen de parejas que no sabían que estaban en riesgo. El acceso de rutina a la selección genética previa a la concepción podría permitir a las parejas en mayor riesgo utilizar las opciones actuales, si lo desean. También se necesita un mejor acceso a las pruebas de detección para recién nacidos, para garantizar que los bebés con una enfermedad genética puedan recibir inmediatamente cualquier terapia disponible.

¿Cuál es entonces el papel de la corrección genética?

Aunque la FIV acoplada a la PGT puede garantizar que las parejas que portan una mutación que causa una enfermedad grave no tengan un hijo afectado, no siempre dan a luz a un bebé.

En la mayoría de los casos, el problema se debe a las limitaciones del proceso, relacionadas con el número y la calidad de los huevos recolectados y el crecimiento e implantación de los embriones producidos. La FIV en sí misma no siempre tiene éxito; la transferencia de un embrión conduce a un embarazo exitoso en aproximadamente el 30% de los casos en mujeres menores de 35 años y en menos del 10% de los casos en mujeres mayores de 40 años. PGT disminuye el número de embriones disponibles para la transferencia, ya que algunos embriones son rechazados como un como resultado de los resultados de las pruebas genéticas, y otros no se desarrollan in vitro a una etapa y calidad que los haga adecuados para las pruebas.

En la mayoría de los casos, los embriones adecuados están disponibles para la transferencia después de PGT. Sin embargo, cuando solo hay unos pocos disponibles, puede que no haya ninguno adecuado después de la prueba. Las parejas pueden repetir el proceso, y pueden tener éxito en intentos posteriores, pero es posible que algunas nunca obtengan embriones no afectados.

Se ha sugerido que, si la edición de la línea germinal fuera altamente eficiente y segura, podría aumentar la proporción de parejas que logran embarazos. Sin embargo, continuar mejorando la eficiencia de los procesos de FIV y PGT puede ser una solución mejor, más segura, más barata y más aplicable.

En la actualidad, es difícil evaluar el caso del uso de la edición de la línea germinal para mejorar la eficiencia de la FIV acoplada a la PGT. La medida en que la PGT disminuye la eficacia de la FIV en función del protocolo de FIV, la edad de la madre, el número de huevos recolectados y la proporción de embriones afectados no se ha investigado exhaustivamente. (Sabemos de un solo estudio que aborda algunas de estas preguntas en un solo entorno). La eficiencia de la edición de la línea germinal tampoco está clara, especialmente dada la necesidad de evaluar los embriones para la precisión de la edición. Una vez que estos problemas se aclaran, el caso puede ser sopesado.

Para una pequeña fracción de parejas, la situación es diferente. Estas parejas nunca pueden ser ayudadas por la FIV junto con la PGT sola, porque el 100% de sus embriones se verán afectados. En estos casos, uno de los padres es homocigoto para una enfermedad dominante o ambos padres son homocigotos para una enfermedad recesiva. Tales casos son extremadamente raros, y ocurren solo para una pequeña minoría de enfermedades genéticas y en gran parte en situaciones en las que un alelo de enfermedad está presente en una alta frecuencia en una población.

Estas parejas raras pueden representar el caso más sólido para considerar la edición de la línea germinal clínica, porque la tecnología sería su única forma de concebir niños no afectados que están relacionados biológicamente con ambos padres. Las sociedades deberán sopesar los intereses legítimos de tales parejas contra otras cuestiones en juego.

Consideraciones sociales, éticas y morales.

Independientemente de todo lo anterior, la edición del genoma humano no debe realizarse para ninguna aplicación sin un amplio consenso social sobre la conveniencia de alterar un aspecto fundamental de la humanidad para un propósito particular. A menos que una amplia gama de voces estén comprometidas equitativamente desde el principio, los esfuerzos carecerán de legitimidad y podrían ser contraproducentes.

Los impactos sociales de la edición del genoma humano podrían ser considerables. Las personas con diferencias genéticas o discapacidades pueden experimentar estigmatización y discriminación. Los padres podrían ser sometidos a una poderosa presión de compañeros y de marketing para mejorar a sus hijos. Los niños con ADN editado podrían verse afectados psicológicamente de manera perjudicial. Es probable que muchos grupos religiosos y otros encuentren la idea de rediseñar la biología fundamental de los seres humanos con problemas morales. El acceso desigual a la tecnología podría aumentar la desigualdad. La mejora genética podría incluso dividir a los humanos en subespecies.

Además, la introducción de modificaciones genéticas en las generaciones futuras podría tener efectos permanentes y posiblemente dañinos para la especie. Estas mutaciones no pueden eliminarse del acervo genético a menos que todos los portadores acepten renunciar a tener hijos o utilizar procedimientos genéticos para asegurarse de que no transmitan la mutación a sus hijos.

El marco

Las decisiones sobre la edición del genoma humano, ya sea para permitirlo y los juicios sobre aplicaciones particulares, se desarrollarán durante décadas. Debido a que tiene implicaciones para toda la especie, las decisiones deben ser informadas por diversos intereses y perspectivas.

En esta etapa, ningún resultado debe ser excluido. El mundo podría llegar a la conclusión de que el uso clínico de la edición de la línea germinal es una línea que no debe cruzarse con ningún propósito. Alternativamente, algunas sociedades podrían apoyar la corrección genética para parejas que no tienen otra forma de tener hijos biológicamente relacionados, y dibujar una línea en todas las formas de mejora genética. O, las sociedades podrían algún día aprobar el uso limitado o generalizado de la mejora.

Estas decisiones no deben ser tomadas por actores individuales, ni por científicos, médicos, hospitales o empresas, ni por la comunidad científica o médica que actúa en conjunto. De hecho, algunos comentaristas han expresado su preocupación acerca de que los procesos de evaluación están demasiado controlados por los científicos y los médicos.

¿Cómo podría ser un marco internacional?

No creemos que un enfoque puramente reglamentario sea suficiente, porque no puede abordar muchas de las preguntas fundamentales. Las agencias reguladoras tienen mandatos limitados: por lo general, están encargadas de evaluar la seguridad y la eficacia de un nuevo tratamiento, no si es prudente utilizarlo.

Tampoco estamos a favor de un tratado internacional que prohíba todos los usos clínicos de la edición de la línea germinal, sujeto a un mecanismo para levantar la prohibición de aplicaciones específicas. Las prohibiciones internacionales han sido útiles para algunas tecnologías, incluidas las armas nucleares, químicas y biológicas. Pero el enfoque es demasiado rígido para la edición del genoma humanoa. De hecho, un esfuerzo de la Organización de las Naciones Unidas para la Educación, la Ciencia y la Cultura (UNESCO) para crear una convención legalmente vinculante para prohibir la clonación humana fracasó. Esto se debió en parte a la dificultad de lograr un acuerdo sobre las reglas para la clonación reproductiva para crear un niño, en comparación con la clonación terapéutica para crear un tejido biológicamente compatible para tratar a una persona existente.

En su lugar, pensamos que cada país debe comprometerse voluntariamente a no permitir ninguna aplicación de edición de genoma humano a menos que se cumplan ciertos requisitos. Esbozamos un posible enfoque como una ilustración.

Los compromisos

Los gobiernos declararían públicamente que no permitirán ningún uso clínico de la edición de genoma humano durante un período inicial de duración fija. Cinco años podrían ser apropiados.

A partir de entonces, una nación podría elegir permitir una aplicación en particular, pero solo después de hacer lo siguiente. Primero, proporcionar un período de aviso público (quizás dos años) de su intención de considerar la posibilidad de permitir la solicitud, y participar en una sólida discusión internacional sobre los pros y los contras de hacerlo. En segundo lugar, determinar, a través de una evaluación cuidadosa y transparente de las consideraciones técnicas, científicas y médicas, y los problemas sociales, éticos y morales, que, a su juicio, la solicitud está justificada. Tercero, determinar que existe un amplio consenso social en la nación sobre si se debe proceder con la edición de la línea germinal humana y sobre la idoneidad de la solicitud propuesta.

Somos particularmente conscientes del desafío de evaluar un amplio consenso social. Para que quede claro, el concepto no significa unanimidad o mayoría simple. El consenso social sobre la edición de la línea germinal es algo que debe ser juzgado por las autoridades nacionales, al igual que los gobiernos hacen juicios políticos sobre las opiniones de sus ciudadanos sobre otras cuestiones sociales complejas. Un enfoque útil a considerar es el Observatorio de Edición del Genoma Global propuesto, una red de organizaciones e individuos para rastrear los desarrollos y facilitar las conversaciones públicas, tanto dentro de las naciones como a través de las culturas.

Se debe establecer un organismo coordinador para apoyar el marco. Este grupo podría convocar discusiones continuas y consultas específicas una vez que una nación anuncie públicamente que está considerando permitir una aplicación particular. El organismo coordinador podría organizarse bajo la Organización Mundial de la Salud (OMS) o establecerse como una nueva entidad a través de los esfuerzos de colaboración de un grupo diverso de naciones.

El organismo coordinador debe establecer un panel internacional para proporcionar a las naciones información clara, completa y objetiva sobre temas relevantes, mediante la publicación de informes de forma periódica (quizás cada dos años). Dichos paneles son utilizados habitualmente por los convenios internacionales para proporcionar evaluaciones de problemas científicos y sociales complejos, como los relacionados con materiales fisionables, bosques, desastres naturales, biodiversidad y cambio climático. Preferiríamos tener dos subpaneles distintos: uno compuesto principalmente por especialistas biomédicos para las consideraciones técnicas, científicas y médicas, y el otro compuesto principalmente por aquellos que se enfocan en temas sociales, éticos y morales.

Varios aspectos del marco deberían ser desarrollados por grupos con una reputación internacional apropiada. Tanto la OMS como varias academias nacionales han anunciado planes para convocar comités internacionales sobre la edición de la línea germinal clínica; estos grupos pueden optar por asumir esta tarea. Pero es esencial incluir a aquellos que representan perspectivas fuera de la ciencia y la medicina, incluidas las personas con discapacidades, los pacientes y sus familias, las comunidades económicamente desfavorecidas, los grupos históricamente marginados, los grupos religiosos y la sociedad civil en general.

Lo racional

Algunos podrían criticar el marco que describimos aquí porque la promesa es voluntaria, en lugar de un tratado formal. Sin embargo, creemos que este enfoque sería efectivo, ya que alentaría a las naciones a comprometerse con la transparencia, el compromiso público, la consulta internacional y el comportamiento policial dentro de sus propias fronteras. También brindaría oportunidades a otras naciones para disuadir a un país de proceder con usos mal concebidos. Y proporcionaría un mecanismo para señalar a las naciones que se niegan a comprometerse o cumplir con estas obligaciones autoimpuestas.

El modelo de gobierno que presentamos dejaría intencionalmente espacio para que las naciones adopten enfoques diferentes y lleguen a conclusiones diferentes, basadas en su historia, cultura, valores y sistemas políticos. Sin embargo, el principio común sería que todas las naciones acordaran proceder deliberadamente y con el debido respeto a las opiniones de la humanidad.

Además de solicitar estas acciones por parte de las naciones, pedimos a los actores relevantes, como clínicas de fertilidad, hospitales, escuelas de medicina, institutos de investigación biomédica y asociaciones profesionales, así como a investigadores y médicos que trabajan en el campo, que se comprometan públicamente a no iniciar edición de línea germinal clínica sin previo aviso, transparencia total y aprobación nacional bajo todas las leyes y regulaciones relevantes, y que informarán sobre cualquier esfuerzo no autorizado del que tengan conocimiento.

Reconocemos que una moratoria no está exenta de costo. Si bien cada nación podría decidir continuar con una aplicación en particular, la obligación de explicar al mundo por qué cree que su decisión es apropiada llevará tiempo y esfuerzo.

Ciertamente, el marco que estamos pidiendo colocará grandes reducciones de velocidad frente a los planes más aventureros para volver a diseñar la especie humana. Pero los riesgos de la alternativa, que incluyen dañar a los pacientes y erosionar la confianza pública, son mucho peores».

Hasta aquí el texto del llamado de los científicos creadores de la técnica de edición del genoma humano.